COVID-19 Hastalığı Tanılı Çocuklarda Tedavi Yöntemi

COVID 19 HASTALIĞI TANILI ÇOCUKLARDA TEDAVİ YÖNETİMİ

Çocuklarda COVID-19 enfeksiyonuna yönelik tedaviler ile ilgili, bugün için bilimsel kanıt düzeyi yeterli olan veri bulunmamaktadır. Bu nedenle çocuklarla ilgili COVID-19 tedavi önerileri erişkin çalışmalarına göre değerlendirilmeli ve çocuk hastanın durumuna göre planlanmalıdır. Çocuk hastalarda nadir ağır klinik bulgu ve ölüm bildirilmiştir. Çocuklarda ilaçların olası yan etkileri de tedavi kararı verirken göz önüne alınmalıdır. Çocukluk yaş grubunda her  tanısal testin pozitif saptanması tedavi endikasyonu oluşturmamaktadır.   Hastanın solunum durumu, oksijen ihtiyacı, sıvı elektrolit ihtiyacının belirlenerek desteğinin sağlanması ve gereklilin halinde olası toplumdan edinilmiş enfeksiyonlar açısından ampirik antibiyoterapi başlanması destek tedavinin ana hatlarıdır. Bunun yanında gelişebilecek multisistemik inflamatuvar sendrom açısından hastaların yakın takip edilmesi de önerilmektedir. Bununla birlikte klinik takip olduğu kadar C-reaktif protein, D-dimer, ferritin, laktat dehidrogenaz ve interlökin-6 gibi laboratuvar parametreleri de ciddi hastalık göstergesi olarak değerlendirilmelidir.

Bilimsel kanıt düzeyi yeterli veril bulunmadığından destek tedavi haricinde verilmesi planlanan antiviral ajanların yapılan klinik çalışmalar ve literatür gözden geçirmesi ile vaka bazlı olarak seçilmelidir. Karar aşamasında hastalık ciddiyeti, klinik gidiş, altta yatan hastalık varlığı gibi durumlar belirleyici bazı özelliklerdendir. Bunun yanında planlanan ajanla ilgili yapılmış etkinlik ve güvenilirlik çalışmaları da incelenmiştir.

  1. Chiotos K, Hayes M, Kimberlin DW, et al. Multicenter initial guidance on use of antivirals for children with COVID-19/SARS-CoV-2. J Pediatric Infect Dis Soc 2020.
  2. Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Clin Infect Dis 2020.
  3. National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (Accessed on July 28, 2020).
  4. Larson DT, Sherner JH, Gallagher KM, et al. Clinical Outcomes of COVID-19 with Evidence-Based Supportive Care. Clin Infect Dis 2020.

REMDESİVİR

Pediatrik yaş grubundaki veri eksikliğine rağmen erişkin yaş grubu için yayınlanan vaka serileri ve randomize çalışmalarda solunum desteğine olan ihtiyacın azalması ve mortalite üzerine etkili bulunmuştur. Oda havasında oksijen saturasyonu düşük olan, oksijen ihtiyacı veya noninvaziv/invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı olan hospitalize edilmiş erişkin ve çocuk hastalar için FDA tarafından acil kullanımı onaylanmıştır. Yapılan çalışmalarda önerilen kullanım şekli aşağıdadır:

≥3.5 kg ve <40 kg: İlk gün 5 mg/kg intravenöz yükleme dozunu takiben 5-10 gün süreyle günde bir defa 2.5 mg/kg

≥40 kg: 200 mg intravenöz yükleme dozu snrasında 5-10 gün süreyle günde bir defa 100 mg

  1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report [published online ahead of print, 2020 May 22]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2007764. doi:10.1056/NEJMoa2007764
  2. US FDA. Remdesivir letter of EUA. https://www.fda.gov/media/137564/download (Accessed on Sep 02, 2020

KLOROKİN VE HİDROKSİKLOROKİN KULLANIMI

Klorokin ve hidroksiklorokin kullanım yararı net olarak gösterilememiş olup potansiyel yan etkileri nedeniyle önerilmemektedir. FDA 28 Mart 2020 tarihinde yayınlamış olduğu acil kullanım endikasyon önerisini 15 Temmuz 2020 tarihinde geri çekmiştir. (33-38) Bugüne kadar planlanmış olan birçok çalışma potansiyel yan etkilerinin gösterilmesi nedeniyle sonlandırılmıştır. COVID 19 hastalığında kullanım alanı sadece klinik çalışmalarla sınırlandırılmıştır.

  1. Hoffmann M, Mösbauer K, Hofmann-Winkler H, et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2 [published online ahead of print, 2020 Jul 22]. Nature. 2020;10.1038/s41586-020-2575-3. doi:10.1038/s41586-020-2575-3
  2. Nguyen LS, Dolladille C, Drici MD, et al. Cardiovascular Toxicities Associated With Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database. Circulation. 2020;142(3):303-305. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238
  3. US Food & Drug Administration (FDA). FDA News Release. Coronavirus (COVID-19) update: FDA revokes emergency use authorization for chloroquine and hydroxychloroquine https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and (Accessed on June 15, 2020)

FAVİPRAVİR

Asya bölgesinde influenza için onaylanmış olan bu ilacın in vitro antiviral etkisi gösterilmiştir.

Rusya, Hindistan, Çin, Japonya gibi farklı ülkelerde yapılmış olan erişkin çalışmalarında klinik iyileşmeye katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Arbidol ile karşılaştırıldığı bir çalışmada ateş ev öksürüğün gerileme süresini kısalttığı gösterilmiştir. Lopinavir/ritonavir ile karşılaştırıldığında daiyileşme süresi üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Rusya’da orta şiddette doğrulanmış COVID 19 olgularında yapılan randomize kontrollü çalışmada viral klirenste daha hızlı azalma ve ateş süresini kısaltmada etkili bulunmuştur. Hindistan’da yapılan bir başka randomize kontrollü çalışmada da viral klirens ve klinik iyileşme üzerine etkili olduğu gösterilmiştir.Etkinlik ve güvenilirliğini araştırmaya devam eden 21 randomize kontrollü çalışma mevcuttur.

Erişkin çalışmalarında çoğunlukla tercih edilen doz 2*1600 mg yükleme işleminden sonra 2*600 mg olup, tedavi süresi maksimum 14 gün ile sınırlandırılmıştır. Yükleme dozu olarak 2*1800 mg ve idame dozu olarak 2*800 mg  da denenmiştir.

Çocuk yaş grubunda henüz kullanım önerisi bulunmamaktadır.  COVID-19(SARS-CoV-2 Enfeksiyonu)

çocuk hasta yönetimive tedavi Bilimsel Danışma Kurulu Çalışma Rehberinde (3 Haziran 2020)15 yaş üstü kullanıma yer verilmiştir.  Bu yaş altı kullanım için endikasyon dışı onam alınması gerekmektedir.

 

  1. Du YX, Chen XP. Favipiravir: Pharmacokinetics and Concerns About Clinical Trials for 2019-nCoV Infection. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):242-247. doi:10.1002/cpt.1844
  2. Chen C, Zhang Y, Huang J, Yin P, Cheng Z, Wu J et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. medRxiv 2020.03.17.20037432; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
  3. Ivashchenko AA, Dmitriev KA, Vostokova NV, et al. AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Aug 9]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa1176.
  4. doi:10.1093/cid/ciaa1176Available at https://www.prnewswire.com/in/news-releases/glenmark-announces-top-line-results-from-phase-3-clinical-trial-of-favipiravir-in-patients-with-mild-to-moderate-covid-19-886962242.html#:~:text=On%20June%2020th%2C%20Glenmark%20announced,mild%20to%20moderate%20COVID%2D19.&text=Early%20treatment%20with%20combination%20therapy%20will%20be%20evaluated%20for%20safety%20and%20efficacy. Accessed on Sep 4,2020.
  5. Tc Saglık Bakanlığı COVID-19(SARS-CoV-2 Enfeksiyonu) Çocuk Hasta Yönetimi ve Tedavi Bilimsel Danışma Kurulu Çalışma Rehberi (3 Haziran 2020)

LOPİNAVİR/RİTONAVİR

 

Bir proteaz inhibitörü olan bu ajan daha önce meydana gelen SARS ve MERS salgınlarında kullanılmış olup etkinliğini ortaya koyan makaleler yayınlanmıştır. Mart 2020’de yayınlanmış olan randomize kontrollü çalışmada mortaliteyi azalttığı ve iyileşme süresini hızlandırdığı ve iyileşme süresini hızlandırdığı iddia edilmiş fakat daha sonra çeşitli ajanlarla yapılmış karşılaştırma çalışmalarında bariz etkinliği gösterilememiştir. IDSA önerisi, bu ilacın da tıpkı klorokin/hidroksiklorokin gibi sadece klinik çalışmalarda kullanımının uygun olabileceği yönündedir.

  1. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19):1787-1799. doi:10.1056/NEJMoa2001282
  2. Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Apr 27]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa478. doi:10.1093/cid/ciaa478

MULTİSİSTEMİK İNFLAMATUVAR SENDROMDA KULLANILABİLECEK İLAÇLAR

IVIG

Komplet ya da inkomplet kawasaki varlığında,

Orta/ciddi MIS-C varlığında (şok, kardiyak tutulum >> aritmi, artmış BNP ve/veya troponin, azalmış sol ventrikül fonksiyonu, koroner arter anomalileri)

Yoğun bakım yatışı gerektiren diğer ciddi bulguların varlığı

Kawasaki hastalığı (KH) olmadan, hafif MIS-C olduğunda ise semptomlarda kötüleşme olması halinde IVIG önerilmektedir.

Doz >> KH varlığında 2 gr/kg, KH yokluğunda 1-2 gr/kg

Sol ventrikül disfonksiyonunda volüm yükü açısından dikkat edilmelidir, toplam doz 2 veya 3 doza bölünebilir.

IVIG öncesi mutlaka serolojık test yapılmalıdır.

  1. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet 2020; 395:1771.
  2. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. JAMA 2020.
  3. Cheung EW, Zachariah P, Gorelik M, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome Related to COVID-19 in Previously Healthy Children and Adolescents in New York City. JAMA 2020.
  4. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N Engl J Med 2020; 383:334.

STEROİD

IVIG uygulamasına rağmen ateşi devam eden veya koroner dilatasyon, MAS ve SSS tablosu olan hastalara da glukokortikoid önerilmektedir. Bununla birlikte mekanik ventilasyon ihtiyacı veya artmış oksijen ihtiyacı olan hastalarda da yararlı olduğuna dair veriler elde edilmiştir. Erişkin yaş grubunda yürütülen RECOVERY grubuna ait bir çalışmada 10 gün süreyle günde 6 mg tek doz deksametazon kullanımı olan hastalarda mortalitenin azaltıldığı gösterilmiştir. Aynı çalışmanın pediyatrik kolu halen devam etmektedir. Düşük doz glukokortikoid rejimleri olarak deksametazon 0.15 mg/kg oral, intravenöz veya nazogastrik, günde bir defa (maksimum doz 6 mg); prednizolon 1 mg/kg oral veya nazogastrik, günde bir defa (maksimum doz 40 mg) veya metilprednizolon 0.8 mg/kg IV, günde bir defa (maksmum doz 32 mg) [41] önerilmektedir. Tedavi süresi maksimum 10 günle sınırlandırılmıştır.

Glukokortikoid veremediğimiz veya dirençli olan vakalarda glukokortikoid ile birlikte veya tek başına anakinra, kanakimumab ve tosilizumab alternatif tedaviler öne sürülmüştür.

  1. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report [published online ahead of print, 2020 Jul 17]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2021436. doi:10.1056/NEJMoa2021436
  2. Luo P, Liu Y, Qiu L, et al. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J Med Virol 2020; 92:814.
  3. Sciascia S, Aprà F, Baffa A, et al. Pilot prospective open, single-arm multicentre study on off-label use of tocilizumab in patients with severe COVID-19. Clin Exp Rheumatol 2020; 38:529.
  4. Klopfenstein T, Zayet S, Lohse A, et al. Tocilizumab therapy reduced intensive care unit admissions and/or mortality in COVID-19 patients. Med Mal Infect 2020; 50:397.
  5. Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117:10970.
  6. Morena V, Milazzo L, Oreni L, et al. Off-label use of tocilizumab for the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia in Milan, Italy. Eur J Intern Med 2020; 76:36.
  7. Mella A, Mingozzi S, Gallo E, et al. Case series of six kidney transplanted patients with COVID-19 pneumonia treated with tocilizumab. Transpl Infect Dis 2020; :e13348.
  8. Issa N, Dumery M, Guisset O, et al. Feasibility of tocilizumab in ICU patients with COVID-19. J Med Virol 2020.
  9. Kewan T, Covut F, Al-Jaghbeer MJ, et al. Tocilizumab for treatment of patients with severe COVID–19: A retrospective cohort study. EClinicalMedicine 2020.
  10. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020.
  11. Price CC, Altice FL, Shyr Y, et al. Tocilizumab Treatment for Cytokine Release Syndrome in Hospitalized COVID-19 Patients: Survival and Clinical Outcomes. Chest 2020.
  12. Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. Clin Infect Dis 2020.
  13. Ramiro S, Mostard RLM, Magro-Checa C, et al. Historically controlled comparison of glucocorticoids with or without tocilizumab versus supportive care only in patients with covid-19-associated cytokine storm syndrome: results of the CHIC study. Ann Rheum Dis 2020.

ANTİSİTOKİN TEDAVİLER

Sitokin salınım sendromu, multsistemik hiperinflamatuvar sendrom gibi bir tablo ile artmış inflamatuvar sitokinler söz konusu olduğunda, patogenezde rol oynadığı düşünülen interlökin 1 ve 6’yı inhibe etme amacıyla çeşitli antisitokin moleküllerin kullanımı da önerilmektedir. Özellikle yapılan erişkin çalışmalarında interlökin 1 üzerinden etki eden anakinra, kanakimumab ile interlökin 6 üzerinden etki eden tosilizumab ve sarilumab tercih edilen moleküller olmuştur. Çalışmaların bir kısmında azalmış mortalite ile ilişkilendirilmelerine karşın etkinlik ve güvenilirliği tam olarak kanıtlanamamıştır. Pediyatrik yaş grubunda klinik çalışmalar haricinde net kullanım önerisi olmayan bu moleküllerin, vaka bazlı seçimler yapılarak ve sitokin düzey takibi ile uygulanması düşünülebilir.

  1. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; 2:e474.
  1. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior Phase III trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275-281. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584195.
  2. Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32350134.